这种酶原来是记忆衰退的元凶，麻省理工学院华人女科学家提出了破解之法

DeepTech深科技宏菱环球投资俱乐部 2023-06-10

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正文如下：

在阿尔茨海默病患者的大脑中，形成新记忆所需的许多基因常常会受到阻碍，而这就是患者认知衰退的主要元凶之一。

如今，麻省理工学院研究人员表示，通过干扰那些阻碍记忆形成的酶，就能成功地逆转小白鼠的记忆丧失。这种酶叫做组蛋白脱乙酰酶类-2（Histone deacetylases, HDAC-2）——它会构筑一道封锁，关闭形成新记忆所需的基因。

许多年来，科学家和制药公司一直在致力于开发能阻断这种酶的药物，但大多数药物也会同时阻碍HDAC家族的其它成员，可能引起毒副作用。不过，来自麻省理工学院的研究团队现在已经找到了一种专门消灭HDAC-2的方法——就是阻止HDAC-2与特异性蛋白-3（Specificity protein-3, Sp3）的接触。

麻省理工学院Picower学习与记忆研究所所长、该研究的作者蔡理慧（ Li-Huei Tsai）说：“这是一个十分振奋人心的发现，我们还是首次探明了HDAC-2管制突触基因表达的具体机制”。

图丨麻省理工学院 Picower 学习与记忆研究所所长蔡理慧（ Li-Huei Tsai）

对于阿尔茨海默患者来说，阻止这种机制的形成或许就能为治疗记忆丧失提供新的途径。在这项研究中，研究人员使用了体积较大的蛋白质片段对HDAC-2进行干扰，但如果想要当成临床药物使用，就应该使用结构更小的分子。

在 2007 年，蔡理慧首先发现了阻断HDAC活动可能会逆转小白鼠的记忆丧失，恢复正常的认知功能。HDAC分为几种类型，它们的主要功能就是改造组蛋白——也就是缠绕在DNA周围的蛋白质，然后形成染色质结构。当染色质被改造并压缩过后，DNA片段中的基因表达几率会变得更小。

在人类细胞里，大约有十多种形式的HDAC，但蔡理慧发现只有 HDAC-2 才是封闭记忆基因的元凶。她还发现，HDAC-2在阿尔茨海默病患者体内的水平普遍偏高。

“我们认为，HDAC-2是记忆基因表达的主要调节因子；而阿尔茨海默病期间，患者体内的HDAC-2水平会升高，阻碍了记忆基因的表达，” 她说，“如果我们可以通过抑制HDAC-2 的活动或降低HDAC-2的水平来消除阻碍，就能恢复学习和记忆所需的基因表达。”

但困难之处在于，大多数HDAC抑制剂在控制HDAC-2的同时也会影响HDAC-1；正因为HDAC-1对细胞增殖（尤其对白细胞和红细胞）是必不可少的，所以对其的不利影响会带来毒副作用。

为了找到针对HDAC-2的治疗方法，蔡理慧决定先找出那些帮助酶结合基因以形成记忆的蛋白质。首先，她分析了未曾患阿尔茨海默病的尸检脑样本中所获得的基因表达数据，其中包括28个高水平HDAC-2样本和35个低水平样本。

这次研究发现，超过2000种基因都与HDAC-2的水平非常相近，表明这些基因或许与HDAC-2有着密切联系。

根据对已知基因的功能、以及对一些基因会如何接触HDAC-2的了解，研究人员们从2000多种基因中挑出了三个进行下一步实验。这些测试表明，HDAC-2必须有Sp3基因的帮助才能在染色质上附着，从而产生对记忆基因的阻碍。

为了进一步确认，研究人员也检测了阿尔茨海默患者死后脑中的基因表达数据，发现HDAC-2和Sp3的水平果然有着极大的相关性。

随后，研究人员降低了患有阿尔茨海默病的小白鼠体内的Sp3水平。他们发现，停止Sp3基因的活动恢复了小白鼠们形成长期记忆的能力。

研究人员使用了一种短RNA（核糖核酸）链在这些实验中对Sp3进行“去除工作”，但若是要将这种方法用于恢复人类的记忆功能，科学家更希望用小分子蛋白质或化合物的形式来开发药物。

为此，研究人员找出了Sp3与HDAC-2蛋白结合的那一部分。只要过量制造HDAC-2的神经元将大部分Sp3吸收，就能防止它结合HDAC-2并阻碍记忆基因的形成。

除此之外，这种方法还不会干扰到细胞增殖。也就是说，比起一般的HDAC抑制剂来说，这种更有针对性的方法并不会带来更强烈的副作用。

“这种治疗方法只会对HDAC-2起到作用，不会影响其他的HDAC，比如同源的HDAC-1；也将改善HDAC-2抑制剂缺乏针对性的缺陷”，德国神经性疾病中心教授Andre Fischer说道。

研究人员用来阻断本研究中相互作用的蛋白质片段含有约90个氨基酸，对于药物来说还有些偏大，所以他们希望找到稍小但仍旧有效的蛋白质片段；或者找到一种破坏Sp3与HDAC-2相互作用的化合物。

蔡理慧也希望进一步调查与HDAC-2相关的其他基因，找出其他的用药基因关键点。她也计划研究这种方法是否会有助于治疗其他与HDAC-2水平增高有关的疾病，例如创伤后应激障碍等。

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